BCR/ABL1様B細胞性ALL
BCR/ABL1様B細胞性ALLは、BCR/ABL1融合またはt(9;22)が不足していることが細胞遺伝学的分析やFISH分析、または分子解析により明らかとなるが、t(922)/BCR/ALB1融合を伴うB細胞性ALLと同様の遺伝子発現プロファイルを有する[95,98]。ALLのこのサブタイプは小児患者の10～15％、およびB-ALLを呈する成人患者の26%で検出される[96,99]。
一般的に、この遺伝学的サブグループは、B-ALLにおける十分に定義された再発性の染色体異常、たとえばt(12;21)、t(4;11)、および他の11q23/KMT2A転座、t(1;19)、および高2倍体性核型などを含まない。BCR/ABL1様B細胞性ALLを呈する患者の約50%では、XまたはY染色体の単腕の擬似常Y染色体領域(PAR1)内にあるサイトカイン受容体様因子2(CRLF2)遺伝子が、14q32つまりt(X;14)またはt(Y:14)でIGH遺伝子を伴う細胞転座に関与するか、またはPAR1遺伝子座内の小さな間質性欠失を通してP2RY8遺伝子と融合する[86,96]。染色体の転座と間質性欠失の両方が、ICHエンハンサーまたはPSRYS遺伝子プロモーターによる並置が原因でCRLF2過剰発現をもたらす。珍しいこととして、CRLF2の機能獲得型点変異や、CRLF2の余分なコピーの獲得は、過剰発現をもたらすことがある。これらの患者の約30～40%で、JAK2またはJAK1の変異が発見されている[99]。さらに、IKZF!遺伝子座の一部またはすべてに関与する欠失が、これらの患者から頻繁に検出されている。ダウン症関連のB細胞性ALLを呈するすべての患者で、IKZF1の欠失が生じる[86,99]。
CRFL2の過剰発現を伴わない残りのBCR-ABL様B細胞性ALL症例では、他のチロシンキナーゼ標的、たとえばABL1、ABL2、JAK2、およびPDGFRBが、NUP214-ABL1、BCR-JAK2、STRB3-JAK2、IGH-EPOR、およびEBF1-PDGFRB融合などの様々な転座や融合を通して活性化される[100]。さらに、FLT3、CREBBP、IL7RおよびSH2B3 (LNK)の変異はこれらの患者で頻発する。
これらの遺伝子はB細胞の発生と増殖、分化、および細胞周期の調節とシグナル伝達に関与するタンパク質をコードし、キナーゼの構成的活性化と、チロシンキナーゼ阻害因子やJAKキナーゼ阻害因子の影響を受けるABL1、およびJAK-STAT経路の活性化を通したシグナル伝達をもたらす[100]。
BCR/ABL1様B細胞性ALLの検出は、フローサイトメトリー、細胞遺伝学的およびFISHパターン、分子レベルの変異、および欠失の分析を必要とし、さらにこれらの診断技術の適用範囲が拡大していることから、予後の層別化や標的治療法の選択で重要となるだろう。
BCR/ABL1-LIKE B CELL ALL — BCR/ABL1-like B cell ALL lacks the BCR/ABL1 fusion or t(9;22) by cytogenetic, FISH, or molecular analysis; however, it shares a similar gene expression profile with B cell ALL with the t(9;22)/BCR/ABL1 fusion [95,98]. This subtype of ALL is detected in 10 to 15 percent of pediatric patients and up to 26 percent of adult patients with B-ALL, and is resistant to standard chemotherapy and associated with a poor prognosis [96,99].
In general, this genetic subgroup is mutually exclusive of the well-defined recurring chromosome abnormalities in B-ALL, such as the t(12;21), t(4;11) and other 11q23/KMT2A translocations, t(1;19), and a hyperdiploid karyotype. In approximately 50 percent of patients with the BCR/ABL1-like B cell ALL, the cytokine receptor-like factor 2 (CRLF2) gene within the pseudo-autosomal region 1 (PAR1) of the short arm of the X or Y chromosome is involved in a cryptic translocation with the IGH gene at 14q32 (ie, t(X;14) or t(Y;14)), or is fused with the P2RY8 gene via a small interstitial deletion within the PAR1 locus [86,96]. Both chromosome translocations and the interstitial deletion lead to CRLF2 overexpression due to juxtaposition with the enhancer of IGH or the promoter of the P2RY8 gene. Rarely, gain-of-function point mutations of the CRLF2 gene or gain of extra copies of the CRLF2 locus can result in its over expression. In approximately 30 to 40 percent of these patients, mutations in JAK2 or JAK1 are detected [99]. In addition, deletions involving part or all of the IKZF1 locus are frequently detected in these patients. Almost all patients with Down syndrome-related B cell ALL will have a deletion of IKZF1 [86,99].
In the remaining BCR/ABL1-like B cell ALL cases with no CRLF2 overexpression, other tyrosine kinase targets, such as ABL1, ABL2, JAK2, and PDGFRB, are activated via various translocations and fusions, such as the NUP214-ABL1, BCR-JAK2, STRB3-JAK2, IGH-EPOR, and EBF1-PDGFRB fusions [100]. In addition, mutations of FLT3, CREBBP, IL7R and SH2B3 (LNK) occur frequently in these patients.
These genes encode proteins involved in B cell development, proliferation and differentiation, and cell cycling regulation and signaling, and result in constitutive kinase activation and signaling via activation of the ABL1 and JAK-STAT pathways, which are sensitive to tyrosine kinase inhibitors or JAK kinase inhibitors [100].
Detecting BCR/ABL1-like B cell ALL requires the combined analysis of flow cytometry, cytogenetic and FISH patterns, and molecular mutation and deletion studies, and will become important for prognostic stratification as these diagnostic techniques become more widely available, and for the selection of targeted treatment strategies.
